Traitement des inopérables et …

Traitement des inopérables et ...

Traitement des inopérables et métastatiques cutanées Carcinome épidermoïde

  1. Lee D. Cranmer.
  2. Candace Engelhardt et
  3. Sherif S. Morgan
  1. Université de l’Arizona, Arizona Cancer Center, Tucson, Arizona, Etats-Unis
  1. Correspondance: Lee D. Cranmer, M.D. Ph.D. Arizona Cancer Center, 1515 North Avenue Campbell, Tucson, Arizona 85724-5024, USA. Téléphone: 520-626-0501; Fax: 520-626-5350; e-mail: lcranmerazcc.arizona.edu. Site Web: http://azcc.arizona.edu/
  • A reçu 4 Septembre 2009.
  • Accepté 2 Novembre 2010.
  • D’abord publié en ligne LE ONCOLOGUE express le 8 Décembre 2010.
  • Informations à fournir: Lee D. Cranmer:Consultant / rôle consultatif: Pfizer; Financement de la recherche / recherche sous contrat: Bristol-Myers Squibb, Mannkind, sanofi-aventis; Candace Engelhardt: Aucun; Sherif S. Morgan: Aucun.

    Le contenu de cet article a été examiné par des pairs examinateurs indépendants pour veiller à ce qu’il est équilibré, objectif, et exempt de biais commercial. Pas de relations financières pertinentes au contenu de cet article ont été divulgués par les examinateurs indépendants.

    Abstrait

    carcinome épidermoïde cutané (SCC) est un trouble déjà commun avec une incidence augmente rapidement. Le traitement de la maladie précoce dépend principalement de la chirurgie ou des techniques destructrices. Contrairement à la fréquence du début du CCN, le CCN résécable ou métastatique est relativement rare, mais potentiellement mortelle, sans options de traitement clairement prouvés. Peu d’études rigoureuses du traitement de pointe SCC ont été entreprises. Dans le passé, divers agents ont été explorés de façon limitée, y compris la chimiothérapie (cisplatine, fluoropyrimidines, la bléomycine, la doxorubicine), l’acide 13-cis-rétinoïque et l’interféron-a2a. L’activité clinique a été suggéré par ces essais, mais leur petite taille, les populations hétérogènes de patients, et l’absence de randomisation ont entravé l’utilisation de leurs résultats dans la définition des paradigmes de traitement. Un seul essai randomisé rigoureux a mis l’accent sur la CSC cutanée. L’inscription 66 patients, cet essai randomisé les patients à haut risque de récidive soit observation ou postopératoires interféron-a2a et de l’acide 13-cis-rétinoïque. Ce traitement n’a pas amélioré le temps de récurrence ou empêcher SCC cutanée secondaire de se développer. Bien que pas dans le cadre métastatique, cette étude jette un doute sur la capacité de ce régime pour contrôler la maladie métastatique. Récemment, des agents ciblant le récepteur du facteur de croissance épidermique humain (erlotinib, gefitinib, cetuximab) ont affiché des preuves préliminaires de l’activité en phase II des essais cliniques et des rapports de séries de cas. L’expression de ce récepteur est fréquent dans SCC cutanée et semble être prognostically défavorable. Seule la conduite d’essais rigoureux, avec des critères d’évaluation bien définis, un nombre suffisant de patients, et de préférence randomisation, peut prouver l’efficacité clinique de cette approche thérapeutique prometteuse et mieux définir le traitement de ce problème clinique vexant.

    Introduction

    cancer de la peau non mélanique (CNSM) est la tumeur maligne la plus courante dans le monde entier, composé principalement d’un carcinome basocellulaire (BCC) et le carcinome spinocellulaire (CSC) [1]. SCC, ce qui représente 20% de tous les cas NMSc, est le deuxième cancer le plus fréquent de la peau après BCC dans le États-Unis [2]. Le risque à vie pour le développement de SCC est de 7% -11%, ce qui a augmenté épidémiquement au cours des dernières décennies [3]. SCC est généralement plus agressif et potentiellement mortelle, que BCC. Le taux de SCC de la peau de mortalité est difficile à estimer, en partie à cause de l’insuffisance des données concernant son incidence globale. Une étude de l’Australie a estimé que le taux de létalité de 4% -5%, alors que les études américaines suggèrent un taux [4 1%. 5]. La plupart (gt; 90%) patients atteints de SCC sont guéries par des traitements locaux [6]. Les patients restants ne sont pas guéris et nécessitent un traitement supplémentaire.

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    CSC primaire peut être classé comme présentant un risque faible ou élevé, en fonction de la probabilité de récidive, les métastases, et la mort. Les deux facteurs tumoraux et d’accueil peuvent être importants (tableau 1) [7. 8]. La possession de l’un des facteurs dans le tableau 1 doit alerter le clinicien à un pronostic moins optimal. Par exemple, une analyse prospective de 210 patients SCC cutanés identifié diamètre de la tumeur primaire ≥4 cm, invasion de s.c. les tissus, et l’invasion périneural comme facteurs défavorables [5]. Les patients possédant l’un de ces facteurs de risque élevé affichent un taux de survie à 3 ans spécifique de la maladie de seulement 70%, contre 100% pour les patients sans aucun de ces facteurs.

    Les facteurs qui augmentent le risque de récidive, la métastase, ou de décès chez les patients présentant un carcinome épidermoïde de la peau [7. 8]

    Pour un faible risque, des lésions locales, le traitement habituel est l’excision chirurgicale, electrodessication et curetage ou cryochirurgie. Méthodes de traitement destructifs ne laissent aucun tissu à analyser pour le contrôle marginal. Néanmoins, l’utilisation de ces méthodes, le taux de contrôle de 5 ans chez les patients présentant des lésions primaires à faible risque peut être aussi élevé que 96% [7. 9].

    Pour les tumeurs à risque plus élevé, le traitement primaire est l’excision chirurgicale. Le facteur clé pour déterminer le taux de guérison est la capacité de réaliser des marges chirurgicales négatives [7. 8]. La chirurgie peut être conventionnelle ou microscopiquement contrôlée, la procédure plus tard appelée «chirurgie de Mohs ‘, » après son auteur. Dans ce mode opératoire, la lésion ciblée est excisée et les marges périphériques sont évalués au microscope pour détecter une tumeur résiduelle. Les marges restant impliqués subissent des excisions répétées, suivi d’une évaluation histologique, jusqu’à ce que les marges négatives sont obtenues. La chirurgie de Mohs donne taux de contrôle local de 92% -100%, contre 38% -87% pour l’excision chirurgicale standard [10]. Les taux de guérison chirurgie de Mohs diminuent à mesure que le grade tumoral augmente, avec un taux de guérison de 45,2% pour le grade 4 SCC [9]. Pour les lésions inopérables, agressives ou récurrentes, radiothérapie adjuvante ou primaire peut jouer un rôle [8. dix ]. L’étendue de la prestation véhiculée par radiothérapie adjuvante n’a pas, cependant, été clairement quantifiés.

    T raitement de A alad ie D VANCÉES

    chimiothérapie cytotoxique

    Dans sa forme la plus avancée, cutanée SCC est traitée de façon systémique. Investigation de la thérapie systémique de cette maladie a été très limitée. Les recommandations sont basées entièrement sur les résultats du III essai d’un adjuvant de phase, quatre essais à un seul bras de phase II, et un certain nombre de cas séries / rapports. Un certain nombre de thérapies systémiques ont été utilisés pour traiter la CSC cutanées avancées, y compris la chimiothérapie cytotoxique (le cisplatine, le 5-fluorouracile [5-FU], la bléomycine, et la doxorubicine), l’acide 13-cis-rétinoïque (13cRA), une immunothérapie (interféron a2a [ IFN-α]) et des agents ciblés moléculairement (gefitinib, le cetuximab, erlotinib et) (tableau 2).

    Les essais cliniques, des séries de cas et rapports de cas de thérapie systémique du cancer avancé épidermoïde cutané

    Un essai comparant la bléomycine randomisée non rigoureux avec d’autres agents cytotoxiques (cyclophosphamide, vincristine, méthotrexate et procarbazine) comme traitement pour les 70 patients avec SCC, seuls six d’entre eux avaient CSC cutanée, a montré aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement [11]. Sadek et al. [12] ont rapporté sur 14 patients (13 évaluables) à partir d’une étude prospective observationnelle des patients atteints de SCC cutanée avancée traitée avec le cisplatine, le 5-FU et la bléomycine pour 1-4 mois. Cette étude a donné lieu à quatre des 13 patients présentant une réponse complète (CR) et sept de 13 avec une réponse partielle (RP) [13]. Après 1 an, six des 13 patients étaient décédés de leur maladie et six de 13 eu aucun signe de maladie. Un patient qui a obtenu une CR avait récidive locale à 8 mois, mais a réalisé un second CR après la chirurgie et la radiothérapie adjuvante.

    Deux séries de cas rapporté patients obtenant une RC avec la combinaison de cisplatine et le 5-FU [14. 15]. Khansur et al. [14] ont rapporté sur sept patients atteints de SCC cutanée primaire et la progression locorégionale traités avec le cisplatine et le 5-FU. Un CR a été réalisée dans trois des sept patients et un PR a été réalisée dans trois des sept patients. La durée médiane du CR était de 1 an. Deux des trois patients atteints d’un CR étaient sans maladie à 13 mois et 24 mois de suivi. Fujisawa et al. [15] ont rapporté sur deux patients ont obtenu une RC après un ou deux cycles de cisplatine et le 5-FU. Dans l’un des patients, le traitement a été interrompu après l’obtention d’une RC confirmée par chirurgie. Ce malade a finalement développé une maladie disséminée, conduisant à la mort de 2 ans après la présentation initiale. Les auteurs ont conclu que ce traitement semble être efficace en termes de contrôle local, mais était inefficace pour empêcher la diffusion de hématologique.

    Guthrie et al. [16] traité trois patients SCC avec le cisplatine et la doxorubicine. Un patient a eu un CR pendant 17 mois, on a eu un PR pendant 3 mois, et on avait une maladie stable (SD). Les auteurs suggèrent que la combinaison de cisplatine et de doxorubicine a eu une activité dans le CCAP cutané. Un essai de phase II par le même groupe a utilisé ce régime chez 12 patients SCC cutanés [17]. Interprétation des résultats de ce procès a été entravée par le faible nombre de patients inscrits et leur hétérogénéité. Sept patients ont été traités avec la chimiothérapie seule: deux ont obtenu une CR pour les 4-12 mois, deux atteint un PR pendant 3-6 mois, et trois pas eu de réponse. Cinq patients ont reçu une chimiothérapie néo-adjuvante suivie d’une intervention chirurgicale (n = 1) ou de la radiothérapie définitive (n = 2), avec deux CR et PR après une chimiothérapie d’induction. Les auteurs ont conclu que cette combinaison avait une activité chez les patients SCC cutanés avancés, et que le traitement de la multimodalité était préférable à la chimiothérapie seule. Un rapport du cisplatine combiné et de la thérapie à base de doxorubicine cas a également indiqué que cette combinaison peut être active [18].

    Wollina et al. [19] ont utilisé la capécitabine orale et s.c. IFN-α chez quatre patients avec SCC cutané avancé. La capécitabine est un agent de chimiothérapie fluoropyrimidine biodisponibles par voie orale qui est converti en 5-FU dans les cellules tumorales. Ils ont rapporté deux patients avec CRs et deux patients atteints de PR en utilisant ce régime.

    Oral 5-FU a été administré à 14 patients avec SCC cutanée avancée comme un seul agent [20]. Deux patients ont un PR et sept avaient SD d’une durée variable. Cette préparation du 5-FU est pas couramment disponible dans le US Ce rapport, cependant, prend en charge l’utilisation de la thérapie à base de fluoropyrimidine chez les patients SCC cutanés avancés, car il peut y avoir des avantages palliatifs, même avec l’utilisation de la thérapie à agent unique.

    Rétinoïdes et IFN-α dans Cutaneous SCC

    Les rétinoïdes modulent la différenciation et la prolifération cellulaire; in vitro, certaines cytokines peuvent agir en synergie avec des rétinoïdes pour inhiber la prolifération cellulaire et l’apoptose augmenter [21]. Shin et al. [22] ont évalué les effets de l’IFN-α, 13cRA, et le cisplatine utilisé pour traiter le CCN inopérable de la peau dans un essai de phase II prospective. Trente-neuf patients ont été recrutés et 35 ont été considérés comme évaluables. Parmi ceux-ci, six des 35 (17%) ont connu une CR et six de 35 (17%) avaient une PR. Le taux de patients atteints de la maladie locorégionale de réponse était plus élevée (67%) que celui des patients atteints d’une maladie métastatique (17%; p = .007). Ils ont conclu que cette combinaison est utile dans le traitement d’une maladie localement avancée, mais moins dans une maladie métastatique.

    Lippman et al. [6] utilisé 13cRA en combinaison avec l’IFN-α dans un essai de phase II prospective inscrire 32 patients atteints de SCC cutanée inopérable. Ils ont observé une réponse dans 19 (68%) des 28 patients évaluables (sept CR, 12 PR). La durée médiane de la réponse était de 5 mois. Les taux de réponse varient avec l’étendue de la maladie: 93% (13 sur 14) ont répondu parmi les patients atteints de la maladie locale avancé, 67% (quatre des six) ont répondu parmi les patients atteints de la maladie régionale, et 25% (deux des huit) ont répondu parmi ceux qui métastases à distance. Cette combinaison semble être efficace chez les patients SCC avancées, mais avec une plus grande efficacité en moins avancé de la maladie.

    Bien que ne se concentre pas sur le traitement des maladies non résécable, Brewster et ses collègues ont rapporté un test d’essai de phase III si la thérapie adjuvante avec 13cRA et IFN-α a été efficace dans la prévention des récidives et en augmentant le temps de récidive [21]. Leur étude adjuvant inscrit 66 patients avec SCC «agressif», définie comme ayant l’une des caractéristiques suivantes: taille ≥2 cm, invasion périneural, des signes radiologiques ou pathologique de l’invasion en profondeur dans les structures à proximité, ou la métastase régionale éprouvée. Les 66 patients ont été assignés au hasard, après la chirurgie initiale, pour recevoir soit une combinaison de 13cRA et IFN-α pour 6 mois ou pas un traitement systémique adjuvant. La radiothérapie adjuvante a été ajouté au plan de traitement initial pour les tumeurs avec envahissement périneural, plus de deux nœuds positifs, la maladie nodale extracapsulaire ou des marges microscopiquement positives. Avec un suivi médian de 21,5 mois, ce traitement systémique n’a pas amélioré le temps de récurrence ou de prévenir les tumeurs secondaires. Bien que cette étude a été dans le cadre du traitement adjuvant, les résultats font valoir que cette combinaison est peu susceptible d’être très actif dans le cadre de la maladie résiduelle macroscopique. Ceci est particulièrement remarquable compte tenu de la qualité relativement élevée de cette étude, par rapport aux autres tests ce régime ou encore tout autre régime dans cette maladie.

    L’épiderme humain Growth Factor Receptor

    Le récepteur de croissance épidermique des facteurs (EGFR, HER-1, erbB) est un récepteur tyrosine kinase transmembranaire qui appartient à une famille de quatre kinases, les autres éléments étant désignés HER-2, HER-3, et HER-4 [23. 24]. Liaison d’un quelconque de plusieurs ligands au domaine extracellulaire du récepteur conduit à la formation d’homodimères et des hétérodimères d’EGFR avec d’autres membres de la famille. Le domaine intracellulaire du récepteur est activé dans le processus de dimérisation, ce qui conduit à l’autophosphorylation des résidus tyrosine et à la phosphorylation et l’activation des voies en aval (fig. 1). Ceux-ci comprennent Ras / Raf / protéine kinase activée par un mitogene (MAPK), la phospholipase C, du phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) -Akt, et Janus kinase transducteur de signal et activateur de la transcription (JAK-STAT) [25]. La MAPK est impliquée dans la prolifération et la survie cellulaire. La voie PI3K-Akt est impliquée dans la prolifération cellulaire et la migration cellulaire. La voie JAK-STAT est impliquée dans la transcription des gènes impliqués dans l’oncogenèse. Les différentes voies de signalisation de l’EGFR sont représentés sur la figure 1.

    Les voies de signalisation et les effets de l’EGFR. Lors de la liaison à l’un des ligands multiples, EGFR dimérise avec un autre membre de la famille de l’EGFR, ce qui conduit à l’activation du domaine TK, la phosphorylation des résidus de tyrosine critiques dans le domaine intracellulaire de l’EGFR et l’activation des voies de signalisation en aval, y compris MAPK JAK- STAT, PLC et PI3K-Akt. Collectivement, la signalisation de l’EGFR peut conduire à une augmentation de la prolifération cellulaire, une diminution de l’apoptose, augmentation de l’angiogenèse, l’invasion accrue et une augmentation des métastases. Comme décrit ci-dessus, plusieurs possibilités existent pour inhiber la signalisation de l’EGFR; par exemple, les anticorps monoclonaux (par exemple, le cétuximab et le panitumumab) interagissent avec le domaine extracellulaire de l’EGFR empêchant l’activation induite par le ligand du récepteur, et des inhibiteurs à petites molécules (par exemple, le gefitinib, erlotinib et lapatinib) bloquent l’activation du domaine TK empêchant l’induction de la les voies de signalisation de l’EGFR. Spécifique EGFR les mutations peuvent conduire à une activation constitutive de l’EGFR indépendamment de la fixation du ligand et / ou la résistance de l’EGFR aux effets des inhibiteurs de la TK. Indépendamment de l’état des récepteurs, la signalisation en aval EGFR peut devenir aberrante activé; Par exemple, un mutant Ras peut conduire à une activation constitutive de la voie MAPK ou mutation / perte de PTEN peut conduire à la perte de la régulation négative de la voie PI3K-Akt.

    Abréviations: DAG, diacylglycérol; EGFR, le récepteur du facteur de croissance épidermique; IP3, l’inositol triphosphate; JAK, Janus kinase; MAPK MAP kinases; MEK, MAPK / extracellulaire kinase kinase liée au signal; PDK, la protéine 3-phosphoinositide-kinase dépendante; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; PIP2, phosphatidylinositol bisphosphate; PKC, protéine kinase C; PLC, la phospholipase C; PTEN, phosphatase et TENsin homologue supprimés sur le chromosome dix; STAT, transducteur de signal et activateur de la transcription; TGF, facteur de croissance transformant; TK, de la tyrosine kinase.

    La voie de l’EGFR est important dans une gamme de cancers. Les résultats positifs des essais randomisés ont conduit à l’approbation des agents ciblant ces voies dans le cancer bronchique non à petites cellules, le cancer colorectal, le cancer des cellules squameuses de la tête et du cou, et le cancer du pancréas [26 -30]. La relation entre cette thérapie et les avantages ne sont pas, cependant, simple. Différents facteurs de prédire la réponse à différents types de tumeurs.

    Une variété de biomarqueurs ont été analysés pour évaluer leur utilité dans la prédiction de bénéfice. Par exemple, dans le cancer colorectal métastatique traités avec le cetuximab, un anticorps monoclonal dirigé contre le domaine extracellulaire de l’EGFR, la présence de mutations activatrices dans l’exon 2 de l’aval KRAS soit conduit à aucun avantage du cetuximab en monothérapie ou confère un effet défavorable sur les résultats lorsque le cetuximab est combiné avec la chimiothérapie et bevacizumab [27. 31]. En revanche, KRAS exon 2 l’état mutationnel n’a pas de corrélation avec profit dans une étude de non-petits patients atteints de cancer du poumon de cellules traitées avec le cetuximab et la chimiothérapie [32]. La présence de mutations activatrices EGFR lui-même, surélevée EGFR le nombre de copies, et immunohistochimie positive (IHC) pour EGFR ont été montré, dans des essais randomisés, pour être utile dans la prédiction de bénéficier de petites molécules inhibitrices dirigées au domaine EGFR tyrosine kinase [33 -35].

    Compte tenu de la rareté des CSC cutanée non résécable ou métastatique, des informations fiables sur la fréquence d’expression de l’EGFR est limitée. Une étude de 13 spécimens métastatiques par IHC démontré que tous avaient une forte expression membraneuse de l’EGFR [36]. Une autre étude de la CSC cutanée localement avancé et métastatique nodally démontré l’expression de l’EGFR dessus du fond que dans neuf des 21 (43%) des spécimens en utilisant une technique de Western blot quantitative [37]. Une autre étude utilisant l’IHC et la fluorescence dans l’hybridation in situ ont démontré des niveaux élevés d’expression protéique de l’EGFR dans la CSC cutanée que dans les précurseurs des kératoses actiniques et une association entre l’expression de protéines élevée et supérieure EGFR le nombre de copies du gène [38]. Une étude, l’examen du rôle de l’EGFR dans le CCAP cutanée résultant dans la tête et du cou, a démontré que les lésions primaires associées à des métastases ultérieures étaient plus susceptibles de surexpriment EGFR (79%) que ceux ne sont pas associées à des métastases ultérieures (36%) [39] . Fait intéressant, la maladie métastatique ganglionnaire présentait seulement un taux d’EGFR surexpression de 47%; EGFR surexpression dans cette étude n’a pas été associée à EGFR l’amplification du gène.

    EGFR-Anti thérapie dans Cutaneous SCC

    Cetuximab, un anticorps monoclonal humanisé inhibe l’EGFR en bloquant le domaine extracellulaire de l’EGFR. Ceci empêche le ligand du récepteur de dimérisation de liaison et qui en résulte. Une étude de phase II et deux rapports de cas ont décrit ses effets dans le CCAP cutané. Maubec et ses collègues ont récemment rapporté les résultats finaux d’un essai de phase II incluant 36 patients avec SCC cutanée résécable ou métastatique qui exprimait l’EGFR [40]. Aucun des patients ont reçu une chimiothérapie antérieure. Trente et un patients de 36 inscrits étaient évaluables pour la réponse tumorale. critère d’évaluation principal de l’étude était le taux de contrôle de la maladie (DCR = CR + PR + SD) après 6 semaines de traitement. Dans la population en intention de traiter, le DCR était de 69% et le taux de réponse global était de 11%. La survie moyenne sans progression (PFS) et la survie globale (OS) fois étaient de 121 jours et 246 jours, respectivement. Les toxicités de grade 3-4 jugé être associé à un traitement cetuximab ont été observés chez trois patients (réactions liées à la perfusion chez deux patients et le syndrome pulmonaire interstitielle chez un patient). Parmi les 31 patients évaluables, le développement d’une éruption acnéiforme n’a pas prédire la réponse au traitement, mais ne prévoir les temps moyens PFS et OS. Ces éruptions de drogue ont été associés à de meilleurs résultats dans d’autres maladies traitées avec le cetuximab, comme SCC de la tête et du cou [28].

    Les essais randomisés de cetuximab dans le cancer colorectal métastatique (CCRm) patients ont confirmé l’importance du statut mutationnel dans l’appareil de transduction du signal en aval de l’EGFR, y compris KRAS et BRAF. et un marqueur immunitaire, le récepteur de Fc d’anticorps [41 -43]. Dans un sous-ensemble de 28 patients étudiés par Maubec et ses collègues, le statut mutationnel a été évaluée dans l’exon 2 (n = 28) et de l’exon 3 (n = 25) KRAS et l’exon 15 (n = 23) de BRAF kinase. Tous se sont révélés être de type sauvage; des mutations dans ces sites chez les patients atteints de CCRm prédire la réactivité inférieure à cetuximab. patients SCC cutanés possédant la FcγIIa-131 H / H ou FcγIIIa-158 variantes V / V, associé à de meilleurs résultats chez les patients atteints de CCRm, avaient un PFS intervalle similaire à la 131R de type sauvage et 158F transporteurs dans le Maubec et al. [40] étude.

    Deux rapports de cas de patients SCC cutanés traités par cetuximab ont également été publiés, les deux CRs atteignant [44. 45]. Les trois rapports suggèrent que le cetuximab peut être une option thérapeutique chez les patients avec SCC cutanée résécable. Ces résultats doivent être pris avec précaution, car ils sont préliminaires. Un rapport de deux patients transplantés pulmonaires recevant cetuximab pour avancée SCC cutanée a suggéré que fatale lésions alvéolaires diffus peut avoir été causé par cetuximab [46]. Quatre cas de pneumonie interstitielle et un décès sont rapportés dans le paquet de cetuximab insert, de 1.570 patients traités [47].

    Géfitinib inhibe la liaison au site de liaison à l’ATP de l’EGFR, le rendant incapable de autophosphoryler et d’activer le récepteur. Glisson et al. [48] ​​ont utilisé gefitinib dans un essai de phase II prospective, inscrivant 18 patients avec SCC cutané avancé ou récurrent. Gefitinib avait déjà été signalé à avoir un taux de réponse de 11% et le taux de contrôle de 53% dans la tête et du cou patients SCC [49]. Quatre des quinze patients évaluables SCC cutanés avaient SD après 4 semaines de traitement.

    Erlotinib, un peu comme gefitinib, se lie compétitifs sur le site de liaison ATP de l’EGFR. Il a été approuvé pour une utilisation chez les non-petits patients atteints de cancer du poumon qui ont échoué à répondre à la chimiothérapie et chez les patients atteints de cancer du pancréas avancé, combiné à la gemcitabine. Read et al. [50] ont rapporté les résultats de deux patients atteints de SCC cutanée résécable. Un patient a atteint un CR après 1 mois de traitement et l’autre atteint un PR après 3 mois de traitement. Le patient qui a obtenu une CR a eu une récidive lorsque le traitement a été interrompu.

    ecommandations T raitement R

    Les recommandations de traitement dans ce cadre sont difficiles à promulguer, parce que la qualité de l’information disponible est clairement suboptimale. Le cas échéant, un essai clinique devrait être le premier choix pour le traitement de ces patients. De tels essais sont rares, en raison de la rareté relative de la condition. En outre, les patients nécessitant un traitement pour les avancées SCC peuvent avoir des comorbidités médicales graves (tels que l’immunosuppression iatrogène pour la transplantation d’organes) qui empêchent la participation des essais cliniques, même si les essais spécifiques à la maladie sont disponibles.

    Le tableau 3 donne des détails sur les schémas thérapeutiques systémiques qui ont été étudiés de façon prospective et sont décrits ici. Plusieurs de ces régimes semblent être obsolètes (i.m. bléomycine) ou utiliser une préparation (orale 5-FU) qui peuvent ne pas être faciles à obtenir [11. 20]. Au-delà, pas de données spécifiques d’efficacité plaident pour l’utilisation de tout régime particulier dans le traitement hors protocole du SCC cutané. Tous les régimes prospectivement étudiés montrent des bénéfices cliniques chez certains patients, mais dans de petites études avec des limitations de conception importantes. Ainsi, les considérations logistiques et les comorbidités jouent un rôle majeur dans le choix du traitement. régimes de chimiothérapie systémique ou platine à base de fluoropyrimidine pourraient être considérés comme des schémas cytotoxiques standards. Combinaisons de 13cRA et IFN-α seraient également des options systémiques raisonnables.

    Prospectivement évalué schémas thérapeutiques systémiques pour le carcinome avancé des cellules squameuses cutanée

    Malgré le peu d’informations concernant l’utilisation des inhibiteurs de l’EGFR dans le CCAP cutanée, le volume de preuves de l’efficacité, en chiffres rapportés de patients traités, se rapproche de ce que l’appui de tout autre régime de traitement, ce qui est susceptible de continuer à accumuler. Les inhibiteurs de l’EGFR peuvent également être tolérable dans des situations cliniques dans lesquelles cytotoxiques ou biologiques thérapies peuvent être contre-indiqués. En outre, la phase I des essais cliniques d’agents ciblant l’EGFR sont susceptibles d’être disponibles en tant que nouveaux agents sont développés, offrant une avenue possible pour le traitement biologique rationnelle de ces patients dans un cadre expérimental, sans nécessiter un essai spécifique de la maladie.

    Si un patient n’a pas droit à un essai clinique, mais nécessite un traitement palliatif pour SCC cutané avancé, le traitement avec un agent d’EGFR inhibitrice pourrait être approprié. Le plus grand essai d’inhibition de l’EGFR complété à ce jour évalué cetuximab. Les données existent aussi pour gefitinib. Le choix de l’agent peut, toutefois, être dicté par des considérations non médicales, comme celle qui agent inhibiteur de l’EGFR peut être obtenu pour un patient donné. Évaluation de l’expression de l’EGFR tumoral, facilement effectué par IHC dans la plupart des laboratoires de pathologie, serait raisonnable de confirmer que la cible biologique des agents de l’EGFR inhibitrice est au moins présente avant le traitement. Notamment à cet égard, l’étude de Maubec et collègues nécessaire expression de l’EGFR pour la participation [36. 40].

    C onclusions

    Bien cutanée SCC est assez fréquent, étonnamment peu d’informations fiables existe en ce qui concerne la gestion de la maladie avancée. La littérature se compose principalement de rapports de cas isolés et de petites séries de cas. Plusieurs études prospectives ont été menées, mais elles sont entravées par des conceptions limitées de l’étude, un nombre relativement restreint de patients, et l’exigence conséquente pour l’inscription d’un groupe hétérogène de patients. Des études utilisant des 13cRA et l’IFN-α, avec ou sans cisplatine, semblent être les plus rigoureuses, et de proposer une activité clinique dans le cancer métastatique. L’enthousiasme pour l’utilisation non expérimentale de ces régimes doit être tempéré par les résultats négatifs de la seule étude randomisée rigoureuse dans ce contexte de la maladie, dans lequel le traitement adjuvant avec 13cRA et IFN-α était inefficace [21]. Des études rigoureuses de la chimiothérapie dans cette maladie ont démontré une activité, mais n’ont été menées dans le cadre de la phase II, et sont pareillement affligés par le nombre de patients limités.

    Le ciblage de l’EGFR peut être une approche biologiquement rationnelle pour le traitement de la SCC cutanée. L’EGFR est exprimé dans une fraction significative des tumeurs cutanées SCC. agents agréés ciblant ce récepteur existent, et les données provenant des essais de phase II de gefitinib et cetuximab suggèrent une activité cliniquement significative. D’autres essais rigoureux sont garantis. études corrélatives fortes seraient hautement souhaitables; l’enquête approfondie de la voie EGFR dans d’autres tumeurs devrait fournir plus de conseils adéquats au plan d’investigation dans ces efforts.

    Des obstacles importants existent à l’évaluation rigoureuse des stratégies pour traiter la CSC cutanée avancée. Les patients atteints d’une maladie avancée sont relativement rares. Ainsi, les essais multi-institutionnels doivent être menées pour accumuler un nombre suffisant de patients. des données de base fiables concernant l’efficacité des régimes de traitement existants (tels que le carboplatine et le paclitaxel, largement utilisés dans d’autres types de SCC, mais sans données SCC cutanée) doit être généré, à la fois pour évaluer l’activité et aux fins de comparaison dans les études futures de nouveaux agents, tels comme inhibiteurs de l’EGFR. Enfin, les résultats positifs doivent être confirmés dans des essais randomisés bien menées, accompagnées d’études corrélatives pour valider (ou exclure) des biomarqueurs potentiels de l’activité. Seulement en faisant ainsi de nouveaux paradigmes de traitement pour ce problème épineux peuvent se concrétiser.

    A uteur C ontributions

    Conception / Design: Lee D. Cranmer

    Soutien administratif: Lee D. Cranmer

    La collecte et / ou l’assemblage de données: Candace Engelhardt

    écriture du manuscrit: Lee D. Cranmer, Candace Engelhardt, Sherif S. Morgan

    L’approbation finale du manuscrit: Lee D. Cranmer, Candace Engelhardt, Sherif S. Morgan

    A EMERCIEMENTS

    Nous tenons à remercier Jennie Brown et Allison Kleine pour le soutien administratif dans la préparation de ce manuscrit. Les travaux des Drs. Cranmer et Morgan est pris en charge, en partie, par un prix de développement de carrière des Phoenix Amis du Arizona Cancer Center.

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